العلاجات الدقيقة لأورام نقي العظم: Prelude Therapeutics تكشف عن نهج جديد لـ MPN

كشفت شركة **Prelude Therapeutics** (PRLD)، المتخصّصة في الطب الدقيق للأورام، عن أول بيانات ما قبل سريرية لبرنامجين طموحين يستهدفان أورام نقيّ العظم التكاثريّة (MPN)، وهما: - دواء **PRT12396**: مثبّط انتقائي لطفرة **JAK2V617F** يعمل على مجال JH2. - ومركب **مضاد جسمي مُحلّل (DAC)** يستهدف **الكالريتيكولين الطافر mCALR** ويحمل شحنة دوائية جديدة على شكل مُحلّل لبروتين **CDK9**. تم تقديم هذه المعطيات في عرضين شفهيين ضمن الاجتماع السنوي الـ67 للجمعية الأمريكية لأمراض الدم (ASH) في أورلاندو، فلوريدا، ويمكن الاطلاع على العروض الكاملة في قسم المنشورات على موقع الشركة. ### لماذا JAK2V617F وmCALR مهمّان في الـ MPN؟ في أغلب حالات أورام نقيّ العظم التكاثريّة، تقود المرض طفرات محددة تُسمّى "الطفرات المحرّكة"، وأهمّها: - **JAK2V617F** - **الـ mCALR** (الكالريتيكولين الطافر) هاتان الطفرتان ترتبطان بشكل وثيق بـ: - تقدّم المرض. - تدهور التكهن. - زيادة خطر المضاعفات مثل التليف النقوي، التخثّر، والتحوّل إلى ابيضاض الدم. تشير البيانات إلى أنّ طفرة **JAK2V617F** موجودة تقريبًا في: - نحو **95%** من مرضى **كثرة الحمر الحقيقية (PV)**. - حوالي **60%** من مرضى **كثرة الصفيحات الأساسية (ET)**. - قرابة **55%** من مرضى **التليّف النقوي (MF)**. أمّا الطفرة في **CALR** (mCALR) فتُعد مستضدًا جديدًا يُعرض على سطح الخلايا النقوية الخبيثة، ولا يوجد على الخلايا السليمة، وتُشاهد في نحو **25–35%** من مرضى الـ MF وET. هذا يجعل **JAK2V617F** و**mCALR** هدفين مركزيين لأي استراتيجية علاجية تسعى إلى **تعديل مسار المرض نفسه**، وليس فقط تخفيف الأعراض. ### PRT12396: مثبّط انتقائي لطفرة JAK2V617F منذ اكتشاف طفرة **JAK2V617F** قبل نحو عقدين، ظلّ الحلم هو إيجاد دواء يستهدف هذه الطفرة بدقة، من غير أن يعطّل وظيفة إنزيم **JAK2** الطبيعي الضروري لتنظيم الإشارات المناعية والدموية. الرئيس التنفيذي لـ Prelude، الدكتور **كريس فادي**، أشار إلى أنّ الصناعة بأكملها كانت تبحث عن مثبّط يمكنه التفريق بوضوح بين **JAK2 الطافر** و**JAK2 السليم**، لتقليل السميّة الناتجة عن تثبيط الإنزيم الطبيعي. #### ما المختلف في PRT12396؟ بحسب البيانات المعروضة: - **PRT12396** هو **مثبّط ألوستيري** لمجال **JH2** في إنزيم JAK2. - يرتبط في **جيب عميق** داخل مجال JH2 حيث تتموضع طفرة **V617F**، ما يمنحه **انتقائية عالية تجاه الإنزيم الطافر** على حساب الإنزيم السليم. - في نماذج خلوية، أظهر الدواء: - **تثبيطًا انتقائيًا لنشاط JAK2V617F**. - مع **الحفاظ على إشارات السيتوكينات المعتمدة على JAK2 السليم (WT JAK2)**، وهو عنصر مفتاحي لتقليل الآثار الجانبية الدموية. #### نشاط ما قبل سريري يتفوّق على العلاجات الحالية في عدّة نماذج ما قبل سريرية لأورام الـ MPN، أظهر PRT12396: - **فعالية قوية** في السيطرة على المرض في نماذج مختلفة. - **تفوّقًا على دواء ruxolitinib** (وهو مثبّط JAK1/JAK2 من الجيل الحالي، شائع الاستخدام في MF وPV). - **تثبيطًا انتقائيًا لتكاثر الخلايا الجذعية والسلفية الحاملة لطفرة JAK2V617F** في التجارب: - داخل الأنابيب (in vitro). - وفي الكائنات الحيّة (in vivo). إضافة إلى ذلك، أظهرت دراسات السميّة GLP أنّ الدواء: - **مقبول التحمّل** بشكل جيّد. - مع **تأثيرات طفيفة على مؤشرات الدم** (الهيموغلوبين، الصفائح، الكريات البيضاء)، ما يلمّح إلى إمكانية تقليل السميّة الدموية مقارنة بالمثبطات غير الانتقائية الحالية. #### إمكانات تغيير مسار المرض تعتمد الفكرة الجوهرية لبرنامج JAK2V617F في Prelude على التالي: - استهداف الطفرة في **جيب JH2 العميق** قد يسمح بـ: - **تقليل عبء الأليل الطافر (Mutant Allele Burden)**. - **إبطاء أو حتى عكس تقدّم المرض**. - تحسين فرص التحكّم طويل الأمد في المرض بدلًا من مجرد تخفيف الأعراض. هذا النهج يُنظر إليه على أنّه **علاج معدّل للمرض (Disease-Modifying)**، لا مجرد علاج مسكّن. #### إلى أين وصل البرنامج سريريًا؟ - أنجزت الشركة **دراسات السميّة وفق معايير GLP** بالكامل. - تتوقّع **تقديم ملف IND** (طلب بدء دراسة سريرية جديدة) إلى السلطات التنظيمية، وبدء **دراسة المرحلة الأولى** على البشر في **الربع الأول من 2026**. - برنامج مثبّط JAK2V617F لدى Prelude يخضع لـ **اتفاقية خيار حصري مع شركة Incyte**، تم الإعلان عنها في نوفمبر 2025، ما يفتح الباب أمام شراكات استراتيجية في حال نجاح النتائج السريرية. ### mCALR x CDK9 DAC: موجة جديدة من الأجسام المضادّة المحلّلة البرنامج الثاني الذي عرضته Prelude يركّز على تطوير **مركّبات مضاد جسمي محلّل (Degrader Antibody Conjugates – DACs)** تستهدف **الطفرة في الكالريتيكولين mCALR**. #### ما هي فكرة الـ mCALR DAC؟ - **mCALR** هي مستضد جديد يُعرض على سطح الخلايا النقوية الخبيثة فقط، وليس على الخلايا الطبيعية، ما يجعلها هدفًا مثاليًا لعلاج موجّه. - بيانات سريرية حديثة مع **جسم مضاد موجّه لـ mCALR** (من خارج برنامج Prelude) أظهرت **فائدة علاجية ملموسة** في مرضى **كثرة الصفيحات الأساسية عالية الخطورة**. Prelude تعمل على **تطوير الجيل التالي من هذه المقاربة** عبر: - ربط جسم مضاد يستهدف **mCALR** - مع **شحنة دوائية محلّلة لـ CDK9** (CDK9 Degrader Payload)، بدل مجرد مثبّط تقليدي. #### لماذا CDK9؟ **CDK9** هو بروتين محوري في تنظيم النسخ الجيني للعديد من برامج السرطان، بما في ذلك المسارات المعتمدة على: - MYC - MCL1 - MYB تحطيم (Degradation) CDK9 بدلًا من كبح نشاطه فقط قد يؤدّي إلى **إطفاء أعمق وأطول أمدًا للبرامج الورمية**. #### ما الذي أظهرته البيانات ما قبل السريرية؟ في العرض الشفهي بعنوان: "اكتشاف مضادات أجسام دقيقة التوجيه إلى الكالريتيكولين تحمل شحنة محلّلة لـ CDK9 لعلاج أورام MPN ذات طفرة CALR"، عرض الباحثون المعطيات التالية: - مركّبات **mCALR x CDK9 DAC** قادرة على: - **توصيل محلّل CDK9 بشكل انتقائي إلى الكلونات الخبيثة** الحاملة للطفرة. - تحقيق **قتل انتقائي للطفرة** عبر: - خطوط خلوية متعدّدة. - خلايا جذعية ومولّدة للدم (HSPCs). - مزروعات أولية من مرضى مصابين. - هذا القتل الانتقائي العميق للطفرة اقترن بـ: - **بيانات فعالية in vivo مقنعة للغاية** في نماذج حيوانية، - مع **الحفاظ على الخلايا المكوّنة الطبيعية للدم**، ما يشير إلى **نافذة علاجية واعدة (Therapeutic Index Favorable)**. Prelude ترى أنّ الجمع بين: - **استهداف مستضد طافر محدّد على سطح الخلية (mCALR)** - و**شحنة محلّلة عالية الفعالية مرتبطة بسرطان الدم (مثل CDK9 Degrader)** قد يقدّم **مقاربة متمايزة وربما أكثر فاعلية** من الأجسام المضادّة التقليدية أو الأجسام المضادّة – الدواء (ADCs) الكلاسيكية. ### كيف يمكن أن يغيّر هذان البرنامجان قواعد اللعبة في الـ MPN؟ من منظور طبي – ومن زاوية مدوّن يهتمّ بالطب الدقيق – ما تطوّره Prelude يلمح إلى **تحوّل نوعي محتمل** في علاج أورام نقي العظم التكاثريّة: - **مع PRT12396** - استهداف الطفرة المحرّكة المركزية **JAK2V617F** بدقة عالية قد يعني: - تقليل جرعة الدواء المطلوبة للوصول للتأثير، - تقليص السميّة الدموية المقيّدة للجرعة التي نراها مع المثبّطات الحالية، - وربما – وهذا هو الأهم – **التأثير فعلاً على مسار المرض نفسه** من خلال خفض عبء الأليل الطافر وإبطاء التليّف والتحوّل الخبيث. - **مع mCALR x CDK9 DAC** - توجيه شحنة محلّلة فعّالة إلى خلايا محدّدة تحمل **mCALR** مع تجنّب الخلايا السليمة يشير إلى: - إمكانيّة تحقيق **استئصال أعمق للكلون الخبيث**، - مع الحفاظ على نخاع العظم السليم، - وفتح باب لعلاجات **ملاطِفة – معدّلة للمرض** في نفس الوقت. إذا سارت الأمور كما تخطّط الشركة، ومع بدء التجارب السريرية لدواء **PRT12396** في **الربع الأول 2026**، قد نكون أمام أول جيل من العلاجات التي تهدف صراحة إلى **تصحيح الخلل الجزيئي المحرّك للـ MPN** وليس مجرد مسكنات طويلة الأمد. ### عن Prelude Therapeutics تصف Prelude نفسها بأنها شركة رائدة في **الطب الدقيق في الأورام**، تركّز على تطوير أدوية مبتكرة لاحتياجات غير ملبّاة في مرضى السرطان. محفظة الشركة تتضمّن حاليًا: - **محلّلات عالية الانتقائية لـ KAT6A**. - **مثبّطات انتقائية للطفرة JAK2V617F في مجال JH2**، تمثّل مقاربات جديدة لهدف سريري مثبت. - برامج متعدّدة في مجال **المحلّلات البروتينية (Targeted Protein Degradation)**، بما في ذلك الجيل التالي من **مركّبات DAC** ذات شحنات دوائية مبتكرة. هدفها المعلن هو **توسيع أفق الطب الدقيق ليشمل أكبر عدد ممكن من مرضى السرطان**، مع التركيز على أن تكون الأدوية **انتقائية، عميقة الأثر، وقادرة على تغيير مسار المرض** لا فقط السيطرة المؤقتة عليه. ### ملاحظة تحذيرية حول التصريحات الاستشرافية البيان الصحفي الذي تستند إليه هذه المعلومات يتضمّن عددًا من **التصريحات المستقبلية (Forward-Looking Statements)** الخاضعة لقانون ملاذ التقاضي الآمن الأميركي لعام 1995. هذه التصريحات تشمل، من بين أمور أخرى: - توقّعات تتعلّق بخطط الاكتشاف والتطوير قبل السريري والسريري لمرشّحات الشركة الدوائية. - تقديرات حول السلامة والفعالية المحتملة وحجم السوق والعائد المتوقع. - الجداول الزمنية المفترضة لنتائج الدراسات السريرية والقدرة التمويلية للشركة. وتُشير Prelude صراحة إلى أنّ: - هذه التصريحات مبنية على توقّعات وافتراضات حالية، - وقد تختلف النتائج الفعلية اختلافًا جوهريًا بسبب عوامل عديدة، منها: - القدرة على دفع البرامج البحثية قدمًا، - الحصول على الموافقات التنظيمية اللازمة في الوقت المناسب، - تحديات التصنيع وسلسلة الإمداد، - القدرة على تجنيد المرضى في التجارب، - وحماية الملكية الفكرية، وغيرها. الشركة تحيل القرّاء إلى قسم “عوامل المخاطر – Risk Factors” في تقريرها السنوي على النموذج 10-K لسنة 2024 وتقاريرها ربع السنوية على نموذج 10-Q المودعة لدى هيئة الأوراق المالية الأميركية، للتفاصيل الكاملة حول المخاطر والشكوك ذات الصلة. بهذا، تقدّم Prelude نموذجًا مثيرًا لكيف يمكن لـ **الاستهداف الجزيئي الدقيق** و**تقنيات تحطيم البروتينات** أن يعيدا رسم خريطة علاج أورام نقيّ العظم التكاثريّة في السنوات القادمة، مع تركيز واضح على طفرتي **JAK2V617F** و**mCALR** بوصفهما قلب محرّك المرض لدى الغالبية العظمى من المرضى.